Токсикология полимерных материалов - эмбриотоксическое и тератогенное действие. Фармакотерапия в акушерской практике. влияние лекарственных препаратов на плод Эмбриотоксическое действие

Отдельные токсические вещества при поступлении в организм животных вместе с кормом или в результате обработок могут отрицательно влиять на репродуктивную функцию животных, вызывая эмбриотоксическое, тератогенное, гонадотоксическое действие. По этой причине токсические вещества, которые могут поступать в организм животных с кормом постоянно или в течение определенного периода, должны подвергаться исследованию на эмбриотоксичность, тератогенность и гонадотоксичность. Также целесообразно исследовать на наличие этих действий некоторые лекарственные препараты и премиксы, если их используют многократно.

Эмбриотоксическое действие . Это способность исследуемого веществa отрицательно действовать на развивающиеся эмбрионы. В медицинской токсикологии эмбриотоксическое действие изучают на самках белых крыс, которым в течение всей беременности вводят внутрь через зонд или дают с кормом препарат. На 17-19-й день беременности, начало которой устанавливают по результатам исследования вагинальных мазков, крыс убивают, подсчитывают число плодовместилищ, желтых тел в яичниках, живых и мертвых плодов. Сравнивая результаты этих исследований в опытной и контрольной группах, устанавливают степень эмбриотоксической активности препарата. Часть беременных крыс из опытных групп оставляют для родов, при этом учитывают продолжительность беременности, число плодов, их массу, длину туловища новорожденных крысят, их развитие (увеличение длины и массы за определенный срок, время открытия глаз, покрытия шерстью, начала самостоятельного передвижения по клетке и поедания корма). Кроме того, учитывают выживаемость крысят, распределение их по полу. При этом отмечают: избирательную эмбриотоксичность - эффект проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую эмбриотоксичность - проявляется одновременно с развитием интоксикации организма матери; отсутствие эмбриотоксичности - эффект не отмечается при признаках интоксикации материнского организма (Медведь, 1968).

Каких-либо методических подходов к определению эмбриотоксических свойств препаратов ветеринарного назначения нет.

На первых этапах, по-видимому, целесообразно в качестве модели использовать также белых крыс, так как опыты на сельскохозяй­ственных животных затруднительны из-за продолжительных сро­ков беременности и сравнительно небольшого числа особей в по­мете (за исключением свиней). В том случае, если будет установ­лено, что исследуемые соединения обладают общей или избира­тельной эмбриотоксичностью, ставят опыты на животных, и прежде всего на свиньях. Препараты в зависимости от их целевого назначения и способа применения целесообразно давать с кор­мом, вводить внутримышечно или наносить накожно

Тератогенное действие . Это такое действие, при котором нару­шается формирование плода в период его эмбрионального разви­тия. Проявляется оно в виде уродств. Тератология как наука полу­чила развитие после случаев с талидомидом- лекарственным препаратом, широко применявшимся беременными женщинами в Западной Европе в качестве снотворного и седативного средства. В результате было зафиксировано рождение детей с врожденными пороками развития.

В медицинской токсикологии тератогенное действие пестицидов определяют на белых крысах. Для этого препарат животным вводят внутрь через 1 день в течение всей беременности. Часть животных опытных групп убивают на 17-20-й день беременности, часть оставляют до родов. При вскрытии убитых крыс определяют среднее число желтых тел на одну самку, нормально и не нормально развивающихся зародышей, а также резорбтированных плодов.

При естественных родах учитывают число родивших самок, народившегося потомства, в том числе мертворожденных, устанавливают среднюю массу потомства, длину туловища, конечнос­тей и другие морфологические особенности (Медведь, 1969).

Тератогенное действие препаратов на сельскохозяйственных животных не изучают.

При проявлении тератогенного эффекта возможны следующие уродства: отсутствие головного мозга (анэнцефалия); недоразви­тие головного мозга (микроцефалия); повышенное содержание цереброспинальной жидкости в желудочках головного мозга (гид­роцефалия); мозговая грыжа (энцефалоцелия); расщепление пер­вых дужек позвонков (спина бифида). Кроме того, возможны анормальности в других органах: отсутствие глаз (анофтальмия); наличие одного глаза (циклопия); заячья губа; волчья пасть; от­сутствие конечностей (перамилия); отсутствие хвоста; укорочение хвоста и др.

Гонадотоксическое действие . При изучении гонадотоксического действия устанавливают влияние исследуемого препарата отдель­но на половую сферу самок и самцов. Опыты проводят на белых крысах. На самках исследуют действие препарата на эстральный цикл и овогенез, на самцах - на подвижность, морфологию, резистентносгь спермиев и сперматогенез.

Эстральный цикл определяют, исследуя мазки из влагалища. Для этого глазной пипеткой вводят во влагалище подогретый физиологический раствор (2-3 капли), несколько раз пропускают его через пипетку, а затем вводят обратно во влагалище. После этой процедуры с помощью предметных стекол готовят мазки из влагалища, фиксируют их над пламенем и окрашивают в течение 1 мин 1%-ным водным раствором метиленовой сини. Мазок просматривают под микроскопом при малом увеличении.

Различают следующие основные стадии эстрального цикла:

фаза проэструса (предтечки) продолжается несколько часов и характеризуется преобладанием в мазках эпителиальных клеток;

фаза эструса (течки) продолжается 1-2 дня. В этой стадии в основном присутствуют ороговевшие полигональные клетки (чешуйки);

метэструс (послетечка) имеет длительность 1-2 дня и характеризуется присутствием наряду с чешуйками эпителиальных клеток и лейкоцитов;

фаза диэструса (фаза покоя между течками) характерна присутствием лейкоцитов и слизи. Продолжительность этой фазы равна половине всего цикла.

Изменение продолжительности стадий эстрального цикла или характера клеток на различных его стадиях является показателем действия исследуемого вещества.

Для изучения действия химического вещества на овогенез готовят гистологические срезы из яичников и определяют стадии раз­вития фолликулов в опытных и контрольных группах животных.

При изучении гонадотоксического действия препаратов на самцов определяют соотношение подвижных и неподвижных фирм спермиев, наличие патологических форм, их резистентность и фазы сперматогенеза (Медведь, 1969).

Мутагенное действие . Некоторые химические вещества нарушают передачу генетической информации, вследствие чего возможно появление мутантов - особей с признаками, не свойственны­ми данному виду. Поэтому изучение мутагенных свойств пестицидов и других химических веществ - один из необходимых этапов токсикологического исследования. В ряде стран с этой целью используется скрининговый тест - тест Эймса. В качестве тест-организма используются отдельные штаммы бактерий группы сальмонелл, высокочувствительных к химическим мутантам. При нали­чии потенциальной мутагенности у исследуемого химического вещества происходит расщепление генов и резко возрастает количество колоний на плотной питательной среде. Однако мутагенность химического вещества, выявленная с помощью этого теста, не может быть признана абсолютной, так как высшие живот­ные имеют мощные защитные системы, которые предохраняют клетки, ответственные за передачу генетической информации, от воздействия внешних факторов, в том числе и химических ве­ществ. Во многих случаях под действием ферментных систем хи­мическое вещество может быть детоксицировано, прежде чем оно достигнет «мишени».

Эмбриотоксическое действие возникает в первые 3 нед. после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации) и питающиеся маточным секретом.

Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторсодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин.

Тератогенное действие может развиться от начала 4-й до конца 8-й недели беременности и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности (от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются в период приема лекарственного средства).

Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 и старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.

По степени опасности развития тератогенного эффекта лекарственные средства делят на 3 группы. К 1-й группе веществ, чрезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид (контерган), антифолиевые препараты (метотрексат, три метоприм), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства.

Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 мес. до планируемой беременности. Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят лекарства, назначаемые больным эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие.

«Справочник педиатра по клинической фармакологии», В.А. Гусель

Хронически протекающие заболевания, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта, однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия самих лекарственных средств этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные противодиабетические средства (бутамид, букарбан, цикламид, глибенкламид, хлорпропамид, глибутид), а также этанол, прогестерон. К 3-й…

Дозирование лекарств В соответствии с частотой и тяжестью нежелательных реакций, возникающих при назначении лекарств новорожденным, фармакологические средства делят на 3 группы: показанные (1-я), применяемые с осторожностью (2-я) и противопоказанные (3-я) новорожденным. Реакция на лекарственное вещество организма детей разного возраста зависит от такого большого количества факторов, что a priori непредсказуема. В связи с этим дозирование лекарств…

Для решения вопроса о возможном действии лекарства на вскармливаемого грудным молоком ребенка важно знать: величину показателя отношения концентрации препарата в молоке к таковой в плазме крови матери; при коэффициенте больше единицы опасность нежелательного влияния на ребенка сильнодействующих веществ вполне реальна (величины коэффициента для некоторых препаратов и метод ориентировочного расчета показателя для лекарств с неизвестным коэффициентом…

Ниже представлены величины показателя молоко/плазма крови для некоторых часто применяемых лекарственных средств: Ацетилсалициловая кислота 0,6…1 Бутадион 0,1 Неодикумарин 0,15 Карбамазепин 0,4…0,7 Фенобарбитал 0,7 Тиопентал-натрий 1 Хлоралгидрат 0,5 Сибазон (диазепам) 0,1 Мепротан (мепробамат) 2…4 Спирт этиловый 1 Имизин 0,1…0,5 Лития карбонат 0,3…0,7 Дигоксин 0,85 Метотрексат 0,1 Аминазин 0,3…0,5 Хинидин 0,1…0,2 Левомицетин 0,55 Циклосерин 0,7 Эритромицин 2,75…

Если пренебречь показателями жирорастворения и связывания лекарственного средства с белками плазмы крови, то можно приблизительно рассчитать коэффициент для лекарственного средства. Он необходим для подсчета той части суточной дозы назначенного матери лекарственного средства, которую может получить за сутки вскармливаемый грудью ребенок. Для расчета необходимо знать рКа препарата и использовать известные величины рН крови и грудного молока….

Диоксин – это ядовитое вещество, обладающее сильным иммунодепрессантным, мутагенным, канцерогенным и эмбриотоксическим действием. Риск заражения есть даже при осуществлении обычных бытовых процессов – кипячении водопроводной воды, стирке белья и употреблении блюд из жирного мяса.

Попадая с водой, пищей или воздухом в организм человека, яд вызывает серьезные нарушения процессов обмена, деления клеток, работы иммунной и эндокринной систем. Он стимулирует развитие злокачественных опухолей, пагубно воздействует на репродуктивную сферу у мужчин и женщин, поражает эмбрионы и становится причиной уродств и недоразвитости новорожденных.

Что такое диоксин?

Диоксины – группа сложных соединений, относящихся к хлористым производным органической химии. Это экотоксикант – вещество, образующееся исключительно в результате деятельности человека и противоестественное для окружающей среды. Относится к группе ксенобиотиков и является синтетическим кумулятивным ядом – накапливается в жировых клетках организма и очень медленно выводится. Период полураспада – от 7 до 11 лет.

Скопление яда в организме крайне отрицательно влияет на здоровье и приводит к тяжелейшим заболеваниям – раку, мутациям эмбрионов, хлоракне, поражениям печени, «химическому СПИДу».

Доза яда, вызывающая летальный исход, в тысячи раз меньше летальной дозы некоторых отравляющих веществ, применяемых в условиях боевых действий – например, зарина, зомана, табуна.

Образование и механизм токсического действия

Диоксины выделяются в результате взаимодействия хлористых соединений с органическими при высоких температурах. Чаще всего подобное происходит в промышленности – яды появляются в отходах и сточных водах предприятий металлургической, целлюлозно-бумажной, химической отрасли.

Известным примером глобального выброса диоксинов стала техногенная катастрофа в 1976 году в итальянском городе Севезо, на одном из химических предприятий которого произошел выброс облака яда в окружающую среду. В результате много лет после катастрофы в близлежащих городах рождались дети с болезнями и мутациями, а число патологий и смертность увеличились в разы.

Хлорфенольные пестициды часто используют для обработки растений от вредителей, а также для дефолиации. Если загорится лес, обработанный такими гербицидами, в атмосфере значительно увеличится концентрация диоксинов. Примером является дефолиация лесов во время Вьетнамской войны, когда после применения смеси синтетического происхождения Agent Orange пострадало целое поколение вьетнамцев.

Кроме того, по всему миру до сих пор существует много несанкционированных свалок. При сжигании техногенного мусора в воздух попадает большое количество отравляющих веществ.

Образуются ли диоксины при кипячении воды?

При кипячении чистой природной воды количество образующихся ядовитых веществ ничтожно мало. Оно гораздо выше при использовании воды из-под крана, содержание хлора в которой достаточно велико. Образование диоксинов при ее кипячении влечет за собой плохое самочувствие, слабость, снижение иммунитета.

Пути проникновения в организм

Диоксин поступает в организм человека с воздухом, водой и пищей, практически не имея преград. При вынашивании ребенка он попадает с плацентарной жидкостью. Значительное превышение уровня опасного соединения обнаруживается в воздухе городов и поселков, окружающих промышленные предприятия и находящихся на крупных автострадах. Лучшая среда для оседания этого вещества – жировые клетки.

Самые распространенные источники токсина среди пищевых продуктов:

• жирное мясо (свинина, баранина и др.);
• куриные яйца;
• жирная рыба (сельдь, сом и т. д.);
• молоко и молочные продукты;
• листовые растения.

Кроме того, при стирке хлорсодержащие средства контактируют с органическими соединениями на одежде, вследствие чего образуются яды.

У вещества нет запаха и вкуса, оно прозрачно, поэтому очень сложно понять, что произошло отравление.

Признаки интоксикации

В повседневной жизни, при отсутствии техногенных катастроф, диоксины накапливаются в человеческом организме долгие годы. При отравлении ими, носящем хронический характер, наблюдаются:

• Появление хлоракне – специфических воспалений кожных покровов.
• Нарушение работы эндокринной и нервной систем.
• Поражение покровов тканей и оболочек внутренних органов.

При значительном количестве отравляющего вещества появляются симптомы острой интоксикации:

• В течение первых 2-4 дней – слабость, головокружение и легкая тошнота.
• Покраснение и зуд кожи, возникновение рубцов в массовом порядке, хлоракне, пигментные пятна на веках и за ушами.
• Постоянная головная боль, ухудшение зрения.
• Снижение аппетита и, как следствие, потеря до трети массы тела.
• Сильная раздражительность, сонливость.
• Кашель, одышка, отхождение мокроты.
• Замедление регенеративных процессов кожных покровов: появившиеся раны на коже практически не заживают.
• Сильная отечность лица.

Если рассматривать каждый из симптомов в отдельности, легко можно перепутать отравление диоксинами с другими заболеваниями. Для установления правильной клинической картины необходимо обращать внимание на все признаки в совокупности.

Медицинская помощь при отравлении

Важно! Специфического антидота к диоксинам не существует.

Одна из особенностей отравления диоксинами – неуникальность симптомов. В домашних условиях сложно определить, что причиной плохого самочувствия являются именно эти вещества. Поэтому прежде всего необходимо немедленно отвезти пострадавшего в стационар для сдачи анализов.

Последствия воздействия диоксина на организм

Отравляющее вещество не только самостоятельно вмешивается в нормальную работу клеток, повреждая их ферменты, но и усиливает действие прочих токсинов – нитратов, хлорфенолов, и ртути. Организм становится более восприимчивым к воздействиям ионизирующей радиации.

Основные последствия интоксикации:

1. Снижение иммунитета из-за нарушения деления клеток, вплоть до «химического СПИДа».
2. Развитие злокачественных опухолей.
3. Сбои в работе эндокринной системы, расстройство процессов обмена.
4. Увеличение риска бесплодия либо появления детей с серьезными проблемами развития и даже мутациями.

Профилактика отравлений

Появление диоксинов связано с повсеместным загрязнением окружающей среды. Особенно опасны массовые сжигания пластмасс и загрязнение воды отходами предприятий. Избежать контакта с ядами невозможно, но можно снизить риск их поступления в организм.

Профилактические меры:

1. Продукты растительного и животного происхождения желательно выбирать из ассортимента фермерских предприятий, расположенных в экологически чистых районах.
2. Отказаться от приобретения продуктов питания импортного происхождения из-за большого количества нитратов и консервантов.
3. Снизить употребление жирной пищи (свинины, сельди и т.п.).
4. В домашних условиях не использовать для питья хлорированную воду.
5. Избегать выбора места жительства рядом с заводами или фабриками, а также вблизи полигонов бытовых отходов.

К факторам, способным оказывать вредное влияние на плод, относятся следующие:

Гипоксия;

Перегревание;

Переохлаждение;

Ионизирующие излучения;

Органические и неорганические тератогены;

Инфекционные факторы;

Лекарственные вещества.

Обращаясь к истории, следует вспомнить о некоторых результатах исследований вредного влияния факторов внешней среды на эмбрион и плод. Например, Greg еще в 1941 г. показал, что заболевание матери краснухой - тератогенный фактор для плода. В конце 1950-х годов в Японии возникла болезнь Минамата (отравление ртутью). За последние 30-40 лет мы узнали: применение во время беременности диэтилстильбэстрола (синтетический эстроген, применялся в I триместре беременности для лечения угрозы прерывания) может быть причиной развития плоскоклеточного рака шейки матки и влагалища в 17-18 лет у девочек.

Проведенные за минувшие десятилетия эпидемиологические исследования выявили ряд лекарственных препаратов, обладающих очевидным тератогенным свойством.

Самым известным примером эпидемической вспышки пороков развития, обусловленной действием тератогенного лекарственного препарата, является случай с использованием талидомида (1961-1962).

Введение антифолиевого вещества аминоптерина (раньше специально использовался в качестве средства, вызывающего аборт) приводит к появлению у плода характерного синдрома пороков развития, прерыванию беременности.

Пороки развития возникали после назначения андрогенов, эстрогенов и прогестинов, оказывающих сильное воздействие на половую дифференцировку.

Сообщалось о довольно большом числе новорожденных, страдающих гипоплазией носового хряща и зернистостью костей, вызванными применением непрямого антикоагулянта варфарина. Наблюдались случаи пороков развития после использования препаратов, предназначенных для лечения заболеваний щитовидной железы. Кроме того, данные препараты порой становились причиной зоба с гипоили гипертиреозом у ребенка.

Противозачаточные гормональные средства способны обусловливать тератогенез с образованием пороков сердца и конечностей. Однако это относится к старым гормональным контрацептивам, тогда как в современных препаратах доза гормонов меньше, и прерывать беременность после их случайного приема нет необходимости.

Были сообщения о случаях развития глухоты у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию стрептомицина или хинина. Глюкокортикоиды нередко способствуют расщеплению верхнего неба и губы (1:1000).

Тетрациклины, введенные матери приблизительно в 8-9 нед беременности, откладываются в костях плода и угнетают рост костей у плода и новорожденного, могут также вызывать изменение цвета зубов и развитие врожденной катаракты.

Назначение салицилатов связывали с самопроизвольным абортом, недоношенностью и геморрагической пневмонией у плода, а при использовании на поздних сроках - с закрытием боталлова протока.

В последние 20 лет стало очевидно: повреждающее действие лекарственных препаратов на плод часто выражается не в возникновении анатомических дефектов. Так, применение андрогенов, эстрогенов и прогестинов иной раз приводило к субанатомическим нарушениям сексуального поведения у мужчин и женщин.

Следует отметить: до сих пор неизвестны причины 80% всех пороков развития;только 10-15% их объясняются влиянием генетических и хромосомных факторов. По приблизительной оценке, только 1-5% врожденных дефектов возникают из-за лекарственных препаратов, остальные - из-за чего-либо другого.

Действие того или иного фактора определяется тем, на какой стадии внутриутробного развития он оказывает свое влияние, и в меньшей степени - характером самого фактора.

Период внутриутробного развития человека можно разделить на стадии, отраженные на рис. 118.

Рис. 118. Стадии внутриутробного развития

Стадия предимплантационного развития начинается с момента оплодотворения яйцеклетки и продолжается до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку на 7-8-й день после оплодотворения. Данный период характеризуется отсутствием морфологической связи между эмбрионом и органами репродуктивной системы женщины, однако это не исключает тесной функциональной связи. Существует представление об относительной устойчивости зародыша на стадии предимплантационного развития к действию повреждающих факторов внешней среды. В связи с выраженной способностью морулы и бластоцисты к полипотентности и регенерации различные патогенные факторы (гипоксия, ионизирующая радиация, химические агенты и др.) или не вызывают гибели зародыша и не нарушают последующее развитие плода, или приводят к его гибели (эмбриотоксический эффект). Такая закономерность известна под названием «все или ничего». Однако иногда повреждения, нанесенные зародышу в предимплантационный период, проявляются позже, во время имплантации и последующих стадий внутриутробного развития.

После имплантации начинаются органогенез и плацентация, которые в основном завершаются к 3-4 мес внутриутробной жизни. В этом периоде наиболее чувствительная фаза развития - первые 3-6 нед онтогенеза. В результате патогенного действия факторов внешней среды у эмбриона и плода в первую очередь поражаются те органы и системы, которые закладываются в данный момент.

После завершения процессов органогенеза и плацентации начинается плодный, или фетальный, период развития, который у человека продолжается до 40 нед беременности. На данной стадии эмбриотоксического и тератогенного действия практически не наблюдается, возможны лишь аномалии развития половых органов у плодов женского пола, возникающие под влиянием лекарственных препаратов андрогенного действия (ложный мужской гермафродитизм). Это связано с относительно поздним завершением формирования наружных половых органов плода человека (12-14 нед внутриутробного развития).

Многочисленные повреждающие факторы внешней среды могут проявить свой патогенный эффект путем проникновения через плаценту или в результате изменения ее нормальной проницаемости. Плацента человека относится к гемохориальному типу, что обеспечивает создание самого тесного контакта между кровью матери и плода. Под понятием «плацентарный барьер» имеют в виду расстояние между внутренней поверхностью капилляра плода и наружной поверхностью цитоплазматической мембраны синцития ворсин. Морфологическим субстратом плацентарного барьера является эпителиальный покров ворсин и эндотелий плодовых капилляров. Плацентарный барьер не пропускает в кровоток плода многие вещества. Контакт осуществляется на большой площади обменной поверхности плаценты - 12-14 м 2 .

Обладая ограниченной проницаемостью, плацента способна защищать организм плода от неблагоприятного действия многих токсических продуктов, попавших в организм матери.

Факторы окружающей среды, оказывающие повреждающее действие на эмбрион, называются эмбриотоксическими.

Тератогенез

Название «тератология» происходит от греческого слова «teras» (в переводе - «чудовище»). Термин «тератогенез» буквально означает производство уродов и уродливых организмов. В последние годы этот термин стал включать в себя понятие о функциональных аномалиях у новорожденного (в том числе о внутриутробной задержке развития и последующих поведенческих нарушениях). О тератогенезе почти ничего не было известно до 1950 г., а происхождение большинства врожденных дефектов считалось генетическим.

Классификации ВПР

Типы ВПР

Мальформация - морфологический дефект в результате внутреннего нарушения процесса развития вследствие генетических факторов.

Дизрупция - морфологический дефект в результате внешнего препятствия или какого-либо воздействия на изначально нормальный процесс развития вследствие тератогенных факторов.

Деформация - нарушение формы, вида или положения части тела, обусловленное механическими воздействиями.

Дисплазия - нарушение организации клеток в ткани вследствие дисгистогенеза.

По тяжести проявления и прогнозу для жизнеспособности:

Летальные пороки развития (0,6%), приводящие к смерти ребенка (до 80% детей умирают в возрасте до 1 года жизни);

ВПР средней степени тяжести, требующие оперативного вмешательства (2-2,5%);

Малые аномалии развития (до 3,5%), не требующие оперативного лечения и не ограничивающие жизненных функций ребенка.

В зависимости от срока действия вредных факторов:

Гаметопатии (мутации в половых клетках родителей и ненаследственные изменения в яйцеклетках и сперматозоидах), реализующиеся в виде наследственных заболеваний и синдромов;

Бластопатии (при поражении бластоцисты - зародыша первых 15 дней после оплодотворения), реализующиеся в виде двойниковых пороков, циклопии и др.;

Эмбриопатии (возникающие в период от 16-го дня до конца 8-й недели беременности и обусловленные тератогенными воздействиями различных физических, химических, биологических факторов), представляющие собой почти все изолированные и множественные ВПР;

Фетопатии (обусловленные повреждением плода в период от 9-й недели до окончания беременности), представленные редкими пороками дистопий и гипоплазий органов.

По анатомо-физиологическому принципу деления тела человека на системы органов.

1. Пороки ЦНС и органов чувств.

2. Пороки лица и шеи.

3. Пороки сердечно-сосудистой системы.

4. Пороки дыхательной системы.

5. Пороки органов пищеварения.

6. Пороки костно-мышечной системы.

7. Пороки мочевыделительной системы.

8. Пороки половых органов.

9. Пороки эндокринных желез.

10. Пороки кожи и ее придатков.

11. Пороки последа.

12. Прочие пороки.

Патогенез ВПР в настоящее время достаточно хорошо изучен. Нарушение развития зародыша на доимплантационной стадии при обратимых повреждениях клеток характеризуется их восстановлением, при необратимых приводит к гибели плода. На более поздних стадиях развития заместительные механизмы репарации поврежденных клеток не действуют, любое нарушение может привести к формированию пороков. Эмбриональный период характеризуется возникновением тканей из клеток эмбрионального зачатка и развитием органов и систем организма, взаимодействием генома зародыша и организма матери, ее гормональной и иммунной систем, связан с процессами размножения, миграции, дифференцировки клеток и формообразованием органов и тканей. Механизмы генетического контроля на поздних стадиях эмбриогенеза могут быть нарушены под воздействием различных внешних факторов, определяемых как тератогены.

Основные клеточные механизмы тератогенеза - изменения размножения (гипоплазия, аплазия органа), миграции (гетеротопии) и диффе-

ренцировки клеток (агенезии органов или систем). К основным механизмам тератогенеза на тканевом уровне относится гибель клеточных масс, замедление распада и рассасывания клеток, нарушение процессов склеивания клеток, что соответственно приводит к таким порокам, как атрезии естественных отверстий, свищи и дефекты в тканях.

Важную роль в определении причин развития ВПР сыграли патогенетические учения о критических и о тератогенных терминационных периодах.

Критические периоды в эмбриогенезе совпадают с периодами наиболее интенсивного формирования органов и характеризуются повышенной чувствительностью зародыша к повреждающему действию факторов внешней среды. Первый критический период у человека приходится на конец 1-й - начало 2-й недели беременности, когда повреждающий фактор чаще приводит к гибели зародыша. Второй критический период начинается с 3-й недели беременности, когда аналогичный фактор индуцирует порок развития.

Продолжение табл. 39

Эмбриональный период
Органогенез
Формирование головного и спинного мозга
Закладка сердца, почек и конечностей
Быстрое развитие мозга, глаз, сердца и
конечностей
Начало развития кишечника и легких Появление пальцев Развитие ушей, почек, печени и мышц
Смыкание неба, формирование суставов
Половая дифференцировка
Развитие плода (фетальный период)
Ощутимые движения век
Открытие век
Нарастание массы и длины тела

Взаимосвязь сроков беременности и пороков развития плода отражена в табл. 40.

Таблица 40

Взаимосвязь сроков беременности с возникновением пороков развития плода

Генетические нарушения

Большинство аномалий у плода - результат неправильного развития оплодотворенного яйца. Такое развитие может начаться в любое время после зачатия. Показано, что чем раньше происходит самопроизвольный аборт, тем выше доля аномальных оплодотворенных яйцеклеток. Более 70% самопроизвольных абортов в I триместре обусловлены генетическими и хромосомными нарушениями. Фолиевая кислота защищает оплодотворенную яйцеклетку (содействует ее репарации), поэтому ее применение рекомендуется у всех беременных группы риска пороков развития.

Электромагнитное излучение и механическая энергия

Ионизирующие излучения

Минимальная интенсивность ионизирующего излучения, необходимая для оказания эмбриотоксического действия или для замедления роста плода, по меньшей мере в 10 раз больше, чем уровень фоновой радиации. Рентгеновское облучение женщин репродуктивного возраста должно быть сведено к минимуму. При дозах облучения > 50 рад возникают крупные пороки и значительное замедление роста плода, однако даже при дозе в несколько рад риск развития лейкоза у новорожденных намного возрастает. Очень высок риск при использовании гамма-излучающих радиоизотопов, таких как I 125 и Тс 99 .

Хроническое воздействие микроволновым облучением (т.е. радиолокационными волнами) связывают с увеличением частоты развития синдрома Дауна. Ультразвук с частотой 1-3 МГц и интенсивностью, превышающей 5 Вт/см 2 , приводил к увеличению показателя смертности эмбрионов и частоты пороков развития у экспериментальных животных. Интенсивность УЗ, используемого для диагностических целей, находится в диапазоне нескольких мВт/см 2 , поэтому особого вреда не наносит, однако сообщалось о снижении слуха у детей при частых УЗИ; у врачей, занимающихся ультразвуковой диагностикой, постепенно развивается вибрационная болезнь.

Гипер- и гипотермия

Гипер- и гипотермия приводят к увеличению частоты возникновения крупных пороков развития. Гипертермия наблюдается при лихорадочных состояниях с высокой температурой у матери при беременности и посещениях ею сауны в этот период.

Инфекции (вирусные и бактериальные)

Основной причиной возможных нарушений развития плода являются вирусные инфекции. Десятки различных вирусов могут вызывать увеличение показателя гибели плодов и частоты возникновения крупных пороков развития. Эмбриотоксические или фетолитические дефекты вызываются или непосредственно трансплацентарной инфекцией (заражение вирусом плода), или опосредованно - вследствие лихорадочного состояния матери. Наиболее патогенен вирус краснухи, особенно в первые 90 дней беременности, - он вызывает врожденные пороки сердца, глухоту и катаракту. Цитомегаловирусная инфекция (передается половым путем или со слюной) может привести к микроцефалии и СЗРП. Вирус Коксаки (энтеровирус) связан со значительным увеличением частоты возникновения расщелин губы и лица, стеноза привратника и других аномалий пищеварительного тракта и врожденных пороков сердца. Вирус герпеса II типа (урогенитальный) может приводить к микроцефалии и заболеванию после рождения вирусной (герпетической) пневмонией. Существует взаимосвязь между вирусом коровьей оспы и дефектами конечностей и ЦНС; вирусом эпидемического паротита и пороком сердца; вирусом гриппа и увеличением общей частоты пороков развития в популяции.

Бактериальные инфекции тоже могут сопровождаться лихорадочным состоянием и высокой температурой, а также инфицированием самого плода, особенно если сочетаются с недоношенностью и преждевременным разрывом плодных оболочек. Во время беременности нельзя применять вакцины, содержащие живые микроорганизмы, поскольку у беременных женщин ослаблен иммунитет. Не существует эффективных методов лечения цитомегаловирусной и герпесвирусной инфекции; вакцин против эпидемического паротита также следует избегать. При заболевании беременной гепатитом вводят человеческий противогепатитный иммуноглобулин; контакт с больным гепатитом не является показанием для вакцинации. При контакте беременной с больным оспой применяется противооспенный гамма-глобулин. В очагах полиомиелита можно проводить вакцинацию беременных женщин той же вакциной, которая применяется у детей. В целом рекомендуются только вакцины, содержащие убитые вирусы.

Онкогены

К онкогенам относятся вещества, способные реагировать с ДНК и видоизменять ее. Доказана трансплацентарная токсичность полициклических ароматических углеводородов, бенз-а-пирена, метилхолантрена, различных триацинов, нитрозомочевины и вторичных аминов. Действие этих факторов как эмбриотоксическое, так и тератогенное.

Неорганические тератогены

Повышение концентрации этих веществ в организме происходит при горнорудных работах, металлургических и металлообрабатывающих процессах. Основным неорганическим тератогеном является свинец, он вызывает расстройства функции ЦНС, приводит к развитию умственной отсталости, церебральных параличей, микроцефалии. Воздействие ртути вызывает расстройства двигательной активности и умственного развития у детей. Кадмий, мышьяк, хроматы снижают умственную активность. Наблюдались гистологические изменения и пятнистость эмали на молочных зубах детей, матери которых употребляли родниковую воду с концентрацией фтора в 20 раз выше нормы.

Другие вредные факторы окружающей среды

Недостаточность питания (группы риска - лица с низким социально-экономическим уровнем; рекомендуется назначение витаминов, фолиевой кислоты).

Недоброкачественные продукты (проросший картофель). Загрязненная питьевая вода.

Физические агенты, используемые в медицине, и др. Лекарственные препараты

А - отсутствие риска - 0,7% препаратов.

B («best» - лучшие) - нет доказательств риска - 19%.

C («caution» - осторожность) - риск не исключен - 66%.

D («dangerous» - опасные) - риск доказан - 7%.

Х - противопоказаны при беременности - 7%.

Оценивать потенциальную пользу и потенциальный вред.

Избегать применения лекарственных средств в I триместре.

Не назначать комбинаций лекарственных средств.

Использовать минимальную эффективную дозу на протяжении минимального времени.

Отдавать предпочтение местным лекарственным формам.

Консультировать беременную по поводу приема любых препаратов, включая анальгетики, витамины, БАДы, растительные препараты и другие средства, применяемые для самолечения.

Контролировать прием всех лекарственных средств беременной.

Контролировать в период лекарственной терапии состояние матери и плода.

Многие лекарственные препараты вызывают привыкание (синдром отмены у новорожденного).

Алкоголь и курение

Алкоголь при беременности в умеренных количествах (менее 30 мл этилового спирта в день) не оказывает вредного влияния на плод. При употреблении беременными этилового спирта в количестве 30-60 мл в день приблизительно у 10% детей происходит задержка внутриутробного роста и наблюдается небольшое число врожденных аномалий. При ежедневном употреблении женщиной >60 мл этилового спирта ее относят к категории алкоголичек, аномалии у плода выражаются главным образом в снижении массы тела при рождении и постнатальной задержке

физического и умственного развития. Причина формирования алкогольного синдрома у плода может быть связана с образованием ацетальдегида в процессе метаболизма, с дефицитом витаминов группы В, недостаточностью питания и общей предрасположенностью к инфекционным заболеваниям.

Курение во время беременности может сопровождаться увеличением частоты самопроизвольных абортов и дефектов нервной трубки. По мере увеличения срока беременности у курящих женщин происходит снижение перфузии плаценты, что приводит к гистологическим изменениям, старению плаценты, СЗРП. Возрастает частота отслойки плаценты, преждевременных родов, гестозов.

Анестезирующие средства

Местная анестезия не создает проблем для плода. При общем обезболивании вредное воздействие на плод может наблюдаться только в том случае, если допущено развитие гипоксии, приводящей к нарушению перфузии в плаценте.

Антимикробные средства

Пенициллины, цефалоспорины, макролиды неопасны для плода.

Аминогликозиды (гента-, мономицин) лучше исключить, они оказывают отонефротоксическое действие.

Стрептомицин назначают при туберкулезе у беременных в том случае, если риск его негативного влияния меньше, чем от основного заболевания.

Тетрациклины противопоказаны абсолютно - приводят к нарушению развития костей, зубов.

Сульфаниламиды не следует использовать, они нарушают связывание билирубина у новорожденного и приводят к развитию ядерной желтухи (необратимое изменение функции головного мозга).

Производные налидиксовой кислоты при беременности не следует назначать, они вызывают гидроцефалию.

Левомицетин, примененный перед родами, вызывает развитие «серого синдрома» плода, но в течение беременности менее опасен для плода.

Метронидазол (флагил, трихопол) - возможно его применение со II триместра, в I триместре препарат лучше не назначать.

Противогрибковые препараты не всасываются в пищеварительном тракте, поэтому безопасны.

Антитиреоидные препараты (мерказолил) в крови плода снижают концентрацию тиреоидных гормонов.

Тироксин не проникает через плацентарный барьер, рилизинг-факторы проникают и приводят к развитию зоба.

Антиэстрогены (кломифен, клостильбегит) могут способствовать многоплодной беременности.

Гипотензивные препараты все оказывают побочное действие. Лучший препарат - гидралазин (периферический вазодилататор).

Допегит при гипертонической болезни может приводить к гемолитической анемии, вызывать кишечную мекониальную непроходимость.

β -адреноблокаторы в больших дозах увеличивают тонус матки, способствуют внутриутробной задержке роста плода.

Ганглиоблокаторы вызывают паралитическую кишечную непроходимость у новорожденного.

Препараты раувольфии обусловливают заложенность носа, угнетение дыхательной функции.

Нитраты (нанипрусс, перлинганит) используют для управляемой нормотонии в родах. Препараты метаболизируются в цианиды, отравляющие новорожденного (при длительном применении).

Ингибиторы простагландинсинтетазы (салицилаты, нестероидные противовоспалительные средства) угнетают синтез простагландинов, способствуют снятию угрозы прерывания беременности. Большие дозы на ранних сроках нарушают свертывающую систему крови, вызывают расстройство дыхательной функции, закрытие боталлова протока, гибель плода в матке.

Транквилизаторы - убедительных данных об их вреде при применении в разумных дозах нет. Но назначать транквилизаторы следует только по строгим показаниям, ибо эти препараты вызывают привыкание (синдром отмены).

Примечание: + - препарат выбора; (+) - можно назначать; (-) - лучше не назначать; - - противопоказан.

Факторы риска развития ВПР

Непланируемая беременность.

Поздний материнский возраст.

Недостаточный пренатальный контроль.

Вирусные инфекции.

Прием лекарств с тератогенным воздействием.

Алкоголь.

Курение.

Наркотики.

Недостаточное питание.

Профессиональные вредности.

Бедное здравоохранение многих стран.

Показания к периконцепционной профилактике ВПР

Генетик (1-я встреча до наступления беременности)
Анамнез, родословная, осмотр, цитогенетические и другие генетические исследования по показаниям, прогноз потомства, рекомендации по планированию беременности и профилактике ВПР у плода
Гинеколог	Уролог/андролог	Другие специалисты
Анамнез, гинекологический статус, исследование микробной флоры влагалища, гормональные и другие исследования, базальная температура, планирование беременности	Спермограмма, лечение острых и хронических заболеваний	Соматический статус, санация очагов хронических инфекций, обследование на ЗППП, хронические вирусные инфекции, токсоплазмоз и др., антитела к вирусу краснухи для решения вопроса о необходимости иммунизации
Генетик (2-я и 3-я встреча в период I и II триместра беременности)
Периконцепционное лечение женщин: мультивитамины с высоким содержанием фолиевой кислоты (0,8 мг) и диета в течение 2-3 мес до зачатия и 2-3 мес после наступления беременности Пренатальная диагностика ВПР и хромосомной патологии у плода: ультразвуковое обследование в рекомендуемые сроки, скрининг материнских сывороточных маркеров (АФП, ХГ, неконъюгированный эстриол), инвазивные методы диагностики (по показаниям) Анализ результатов пренатального обследования плода и оценка индивидуального генетического риска на ВПР в период настоящей беременности
Генетик (4-я встреча)
Медико-генетическое консультирование, осмотр новорожденного (по показаниям)

Декалог заповедей для профилактики ВПР (генетик Эдуардо Кастильо, Бразилия)

Любая фертильная женщина может быть беременной.

Пытайся завершить комплектование своей семьи, пока ты молод.

Осуществляй пренатальный контроль в установленном порядке.

Сделай вакцинацию против краснухи до беременности.

Избегай медикаментов, за исключением строго необходимых.

Избегай алкогольных напитков.

Избегай курения и мест курения.

Ешь хорошо и разнообразно, предпочитая фрукты и овощи.

Спроси совета относительно риска для беременности на своей работе.

Если сомневаешься, проконсультируйся у своего врача или у врача специализированной службы.

1

В данной работе приведены материалы по изучению эмбриотоксического действия антибактериального препарата «Доксициклин-комплекс», в состав которого входят: доксициклина гиклат – 100 мг/мл и бромгексина гидрохлорид – 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза – 100 мг/мл и солюфор – до 1 мл. Исследования проводили на 2 группах нелинейных виргинных крыс (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230–250 г. Первая группа животных (контроль) получала растворитель, содержащий солюфор и вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу из расчёта 100 мг/кг массы тела, вторая группа (опыт) получала препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 100 мг/кг массы тела животного (10 мг/кг по действующему веществу – доксициклина гиклат). Расчёт показателей эмбриотоксического эффекта проводили согласно методическим рекомендациям Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005). На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития. На основании полученных данных установлено, что исследуемый препарат «Доксициклин-комплекс» обладает эмбриотоксическими свойствами и оказывает отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности.

бромгексин

эмбриотоксичность

антибиотические средства

доксициклина гиклат

1. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. Лактулоза в терапии заболеваний органов пищеварения // Российский гастроэнтерологический журнал. – 2000. – № 2.

2. Домницкий И.Ю. Случай аспергиллеза у голубя // Ветеринарная практика. – 2007. –№ 2(37). – С. 71-72.

3. Енгашев С.В., Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Терапевтическая эффективность препарата «Доксициклин комплекс» при болезнях органов пищеварения у молодняка свиней // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 24-31.

4. Никулин И.А., Шумилин Ю.А. Применение пуриветина для лечения гепатоза новорожденных телят // Ветеринарный врач. – 2007. – № 1. – С. 37-39.

5. Ратных О.А., Никулин И.А., Беляев В.И. Эмбриотоксическое и тератогенное действие нового гуминового препарата энерген-аква // Вестник Воронежского государственного аграрного университета. – 2012. – № 1. – С. 94-95.

6. Сазыкина К.И. Применение комплексного антибиотического препарата «Доксициклин-комплекс» при лечении респираторных заболеваний смешанной бактериальной этиологии // Международный научно-исследовательский журнал. – 2014. –№ 1-4 (20). – С. 78-80.

7. Сазыкина К.И., Енгашев С.В., Волков А.А., Староверов С.А., Козлов С.В. Конструирование комплексного антибактериального препарата на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина // Ветеринарная патология. – 2013. – № 4 (46). – С. 83-88.

8. Houtmeyers E., Gosselink R., Gayan-Ramirez G., Decramer M. Effects of drugs on mucus clearance // Eur Respir J. – 1999. – V. 14. – P. 452-467.

9. Matsuda Y., Hobo S., Naito H. Transferability of Cephalothin to the Alveolar Cavity in Thoroughbreds // J. Vet. Med. Sci. – 1999. – 61 (3). – P. 209-212.

10. Tenover F.C. Глобальная проблема антимикробной резистентности // Русский медицинский журнал. – 1996. – Т.3, № 4. – С. 217-219.

Введение

Первостепенное внимание научного сообщества уделяется поиску новых противомикробных средств или их комбинаций, обладающих комплексным профилактическим и терапевтическим потенциалом, позволяющим снизить риск возникновения побочных эффектов и осуществить полноценную терапию . Особое значение при этом придается снижению токсичности препаратов и повышению их биодоступности .

Известно, что практически все антибактериальные препараты обладают эмбриотоксическим действием, соответственно, экспериментальное изучение отдаленных последствий воздействия на организм химических веществ является существенным разделом токсиколого-гигиенической оценки лекарственных препаратов . В комплексе биологических эффектов, относящихся к отдаленным последствиям воздействия химических факторов, важное значение имеет изучение влияния химических соединений в пренатальный период развития организма. В настоящее время накоплены многочисленные данные о возможном влиянии химических веществ на процессы эмбриогенеза .

Выявление реальной и потенциальной опасности вредного действия химических веществ на плод в условиях эксперимента на лабораторных животных требует унифицированных методических подходов для выбора тест-объектов, испытуемых доз, продолжительности опыта и количественной оценки результатов. Общепринятое понятие - эмбриотоксичность подразумевает потенциальную возможность какого-либо вещества оказывать отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности, т.е. в период между зачатием и образованием эмбриона .

Учитывая широкое, а не редко и бесконтрольное применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия в животноводстве и птицеводстве , необходимо особое внимание уделять изучению фармако-токсикологических свойств разрабатываемых химиотерапевтических препаратов, в том числе определению эмбриотоксических свойств .

Цель исследования. Провести экспериментальное изучение эмбриотоксического действия новой лекарственной формы разработанного препарата «Доксициклин-комплекс» на лабораторных животных.

Материалы и методы исследований

Исследуемый объект - комбинированный антибактериальный препарат, представляющий собой сочетание следующих компонентов: доксициклина гиклат - 100 мг/мл, бромгексина гидрохлорид - 5 мг/мл, а в качестве вспомогательных веществ лактулоза - 100 мг/мл и солюфор (поливинилпирролидон).

Исследования проводились в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985), «Методическими указаниями по гигиенической оценке новых пестицидов» (Киев, 1988), методическими рекомендациями Фармакологического Государственного комитета («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», Москва, 2005) и приказа МЗ РФ №267 от 19.06.2003 «Об утверждении правил лабораторной практики». Эксперименты проводили на беспородных белых половозрелых виргинных (неоплодотворенных) самках крыс массой 230-260 г.

Животных содержали в виварии согласно санитарным правилам и на стандартном рационе в соответствии с приказом МЗ СССР № 1045-73 от 06.04.73 г.; правилами лабораторной практики и приказом МЗ СССР № 1179 от 10.10.83 г. Животные находились в виварии при стандартном освещении (12 ч свет/12 ч темнота) при температуре воздуха 20 °С и относительной влажности 70 %. Работу с животными проводили в соответствии с приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.77 г. и правилами, принятыми Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей.

Эмбриотоксические свойства доксициклина изучали в дозе 10 мг/кг (терапевтическая доза).

Интактные половозрелые самцы массой 280-350 г., случённые с самками для индукции беременности, после подтверждения наступления беременности из эксперимента были исключены. Перед постановкой эксперимента у каждой самки брались вагинальные смывы. Животное считалось беременным, если в смывах при микроскопических исследованиях обнаруживались сперматозоиды (этот день считают первым днём беременности). Изучение безопасности «Доксициклин-комплекс» в антенатальном периоде проводили на нелинейных виргинных крысах 2-х групп (n=15 в каждой группе) с исходной массой 230-260 г. Животным вводили следующие исследуемые вещества: I группа (контроль) - солюфор (растворитель), содержащий вспомогательные вещества бромгексин и лактулозу - в адекватных объемах (исходя из объемов препарата, вводимого опытной группе животных или 100 мг/кг массы тела);

II группа (опыт) - препарат «Доксициклин-комплекс» в дозировке 10 мг/кг массы тела животного по действующему веществу (Доксициклина гиклат).

Препараты вводили животным при помощи желудочного зонда один раз в сутки в одно и то же время с 1 по 19 дни беременности. На 20 день беременности под эфирным наркозом производили эвтаназию крыс и их вскрытие. На основании результатов вскрытия животных были определены следующие показатели: количество желтых тел, количество мест имплантации, количество живых и мертвых плодов, регистрировали данные о предимплантационной и постимплантационной гибели плодов, измеряли краниокаудальный размер плодов, проводили внешний осмотр плодов и определяли количество плодов с аномалиями развития, изучали состояние костной системы и состояние внутренних органов плодов, в частности, регистрировали количество обследованных плодов с аномалиями развития.

После наружного осмотра и морфометрии плоды каждого помета фиксировали в 96° этаноле и использовали для изучения состояния скелета по методике Доусона. Окрашивание скелета ализарином (методика Доусона, модифицированная в отделе эмбриологии НИИЭМ АМН СССР). Окрашивание окостеневших участков скелета плодов производили погружением плодов в слабый раствор ализарина красного. Затем плоды изучали, учитывали аномалии скелета, количество точек окостенения в различных костных образованиях. Данные, полученные при вскрытии каждого животного, протоколировали.

Результаты исследования и их обсуждение. Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс» не выявила достоверных изменений предимплантационной гибели эмбрионов, которая составила 6 % в опытной и 5 % в контрольной группе, что указывает на однородность групп животных. Вместе с этим отмечаются достоверные изменения при исследовании постимплантационной гибели плодов, которая в опытной группе составила 15,7 %, что значительно выше по сравнению с 7,14 % в контрольной группе животных (табл. 1). Данные изменения свидетельствуют о высокой эмбриотоксичности препарата.

Таблица 1 . Оценка состояния генеративной функции крыс под воздействием препарата «Доксициклин-комплекс»

	Опытная группа			Контрольная группа
	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов	Число живых плодов	Число мёртвых плодов	Число имплантов
Среднее на одно животное
Всего

Внешний осмотр плодов во время вскрытия самок опытной группы, получавшей «Доксициклин-комплекс» в терапевтической дозе, выявил патологии плодов. Наблюдали возникновение разнообразных уродств у 47,4 % плодов. Среди аномалий развития чаще всего наблюдались расщепление верхнего неба, гипоплазия нижней челюсти, гипоплазия и синдактилия конечностей. В контрольной группе данных патологии плодов не обнаружено. Кроме того, у 47,4 % плодов, которым орально вводили «Доксициклин-комплекс», были обнаружены подкожные кровоизлияния, геморрагии в оболочке мозга, скопление крови в серозных полостях (табл. 2).

Таблица 2. Исследование эмбриотоксического действия препарата «Доксициклин-комплекс» на белых крысах при оральном введении

Показатели
	контроль
Количество беременных самок
Количество желтых тел
Количество мест имплантации
Количество живых плодов
Количество мертвых плодов
Предимплантационная гибель, %
Постимплантационная гибель, % Масса плода, г
Краниокаудальный размер, мм
Внешний осмотр плодов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития:	всего осмотрено 182 плод с внешними аномалиями плодов не обнаружено
Состояние костной системы: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %
Состояние внутренних органов: количество обследованных плодов из них с аномалиями развития: абс %

Заключение

Комбинированный антибактериальный препарат на основе доксициклина, лактулозы и бромгексина обладает эмбриотоксическими свойствами, что подтверждает постимплантационная гибель плодов (15,7 %) и возникновение уродств у 47,4 % плодов опытной группы. По результатам исследований следует исключить «Доксициклин-комплекс» из числа антибиотиков, назначаемых животным во время беременности и вязки.

Рецензенты:

Калюжный И.И., д.вет.н., профессор кафедры «Терапия, акушерство и фармакология» ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Домницкий И.Ю., д.вет.н., профессор кафедры "Морфология, патология животных и биология" ФГБОУ ВПО «Саратовский ГАУ им. Н.И. Вавилова», г. Саратов.

Библиографическая ссылка

Сазыкина К.И., Волков А.А., Староверов С.А., Ларионов С.В., Козлов С.В. ИЗУЧЕНИЕ ЭМБРИОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА «ДОКСИЦИКЛИН – КОМПЛЕКС» // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=13302 (дата обращения: 01.02.2020). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»